Situaciones especiales en pacientes CPRC M1 tratados con enzalutamida

La warfarina es una mezcla racímica de los enantiómeros R y S y se metaboliza por las isoformas de CYP 2C9, 2C19, 2C8, 2C18 y 1A2. El enantiómero S es más potente que el enantiómero R y se metaboliza por el CYP 2C9. Según la información del prospecto de enzalutamida, esta disminuye la exposición plasmática de la warfarina mediante la inducción del CYP 2C9 y se recomienda evitar, en la medida de lo posible, esta combinación (6).

Después de administrar a los pacientes enzalutamida de 160 mg durante 50 días aproximadamente, se les dio una dosis única de warfarina 10 mg. Los resultados del estudio mostraron que enzalutamida disminuyó un 56 % el AUC de S-warfarina, mientras que no produjo ningún cambio en la C_max de warfarina (7).

Los datos que corroboran la relevancia clínica de la interacción entre enzalutamida y warfarina son limitados. Sin embargo, el prospecto recomienda evitar el uso de dicha combinación (6). Diversos artículos describen casos en los que la interacción entre warfarina y enzalutamida no fue clínicamente significativa (8), aunque, en ocasiones, los pacientes que toman enzalutamida pueden requerir un ajuste del 30-50 %, aproximadamente, en la dosis de warfarina a fin de mantener un INR terapéutico (9).

El cáncer de próstata (CP) afecta habitualmente a hombres mayores: uno de cada cinco pacientes tiene 75 años o más en el momento del diagnóstico (10).

Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de presentar un estado clínico y nutricional disminuido, mayores comorbilidades y polimedicación, así como una farmacocinética y farmacodinámica dependientes del huésped alteradas (11).

Aunque no existe en la literatura una definición consistente del término “edad avanzada” para los pacientes con CP, normalmente hace referencia a sujetos de edades comprendidas entre los 70 y los 75 años o mayores (12,13).

La Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica (SIOG, por sus siglas en inglés) recomienda adaptar el manejo de los pacientes con CP de edad avanzada a las recomendaciones por su estado de salud y sus prioridades personales en lugar de por su edad cronológica. (14,15)

De acuerdo con las recomendaciones de la SIOG, puede efectuarse una evaluación de la edad biológica en múltiples pasos, partiendo de herramientas de valoración geriátrica y cognitiva como el G8 y el mini-COG. (14,15)

Debería proporcionarse a aquellos pacientes de edad avanzada para los que resulte apto un manejo estándar, igual que a sus equivalentes de menor edad, mientras que los pacientes más frágiles deberían someterse a un abordaje adaptado, centrado en el alivio de los síntomas. Asimismo, debería llevarse a cabo, cuando se estime necesario, una valoración geriátrica integral (VGI) seguida de posibles intervenciones geriátricas. (14,15)

La Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica (SIOG, por sus siglas en inglés) recomienda adaptar el manejo de los pacientes con CP de edad avanzada a las recomendaciones según su estado de salud y sus prioridades personales, en lugar de su edad cronológica (15).

De acuerdo con las recomendaciones de la SIOG, se puede efectuar una evaluación de la edad biológica en múltiples pasos, partiendo de herramientas de valoración geriátrica y cognitiva como el G8 y el mini-COG (15).

Los pacientes sanos con una puntuación > 14 en el G8 o los pacientes vulnerables con insuficiencia reversible tras la resolución de sus problemas geriátricos deberían recibir el mismo tratamiento que los pacientes más jóvenes. Los pacientes frágiles con insuficiencia irreversible deberían recibir un tratamiento adaptado, mientras que los sujetos de extrema gravedad solo deberían recibir tratamiento paliativo. Los pacientes con una puntuación ≤ 14 en el G8 habrían de someterse a una evaluación geriátrica integral, puesto que dicha puntuación se relaciona con mortalidad a tres años, en la que se valorasen comorbilidades, estado nutricional y funciones físicas y cognitivas a fin de determinar si la insuficiencia es reversible (16,17).

G18

Ítem MNA	Ítems	Posibles respuestas (puntuación)
A	¿Ha rebajado la ingesta de alimentos en los últimos tres meses por disminución del apetito, problemas digestivos o dificultad para la masticación o deglución?	0: disminución severa de la ingesta
		1: disminución moderada de la ingesta
		2: no hay disminución de la ingesta
B	Pérdida de peso en los últimos tres meses	0: pérdida de peso > 3 kg
		1: no sabe
		2: pérdida de peso entre 1 y 3 kg
		3: no hay pérdida de peso
C	Movilidad	0: encamado o en sillón
		1: puede levantarse de la cama/sillón, pero no sale de casa
		2: sale de casa
E	Problemas neuropsicológicos	0: demencia o depresión severas
		1: demencia o depresión leves
		2: sin problemas psicológicos
F	Índice de masa corporal (IMC [peso en kg / altura en m2])	0: IMC < 19
		1: IMC de 19 a < 21
		2: IMC de 21 a < 23
		3: IMC ≥ 23
H	¿Toma más de tres medicamentos al día?	0: sí
		1: no
P	En comparación con otras personas de su misma edad, ¿cómo valora el paciente su estado de salud?	0: no tan bueno
		0,5: no sabe
		1: igual de bueno
		2: mejor
–	Edad	0: > 85
		1: 80-85
		2: < 80
	Puntuación total	0-17

 “Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL” (“Eficacia y seguridad de la enzalutamida en pacientes de 75 años o mayores con cáncer metastásico de próstata resistente a la castración sin tratamiento previo con quimioterapia: resultados del ensayo PREVAIL”). (12)

• En el subgrupo de pacientes de edad avanzada, la supervivencia global (SG) fue mayor con enzalutamida que con placebo (32,4 meses [IC 95 %: 27,2 – aún no alcanzado] frente a 1 meses [IC 95%: 22,6-28,0]; HR = 0.61 [IC 95%: 0,47-0,79]; p = 0,0001). También fue mayor el tiempo de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) (aún no alcanzado [IC 95%: 12,3 – aún no alcanzado] frente a 3,7 meses [IC 95%: 3,6-5,3]; HR = 0,17 [IC 95 %: 0,12-0,24]; p < 0,.0001).
• Independientemente del tratamiento asignado, la incidencia de efectos adversos (EA) fue similar entre los dos grupos de edad, salvo por una mayor incidencia general de caídas entre los pacientes de edad avanzada que entre sujetos más jóvenes (84/609 [13,8 %] frente a 62/1.106 [5,6 %]) y entre los pacientes de edad avanzada que recibieron enzalutamida frente a los que recibieron placebo (61/317 [19,2 %] frente a 23/292 [7,9 %]).
• Conclusiones: el tratamiento con enzalutamida fue beneficioso para hombres de edad avanzada con respecto a la SG y a la SLPr. La tolerancia a enzalutamida fue buena en el subgrupo de pacientes de edad avanzada y en aquellos sujetos < 75 años. La edad y el tratamiento con enzalutamida se relacionaron con una mayor incidencia de caídas.

 

 “Improved outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial” (“Mejora de resultados en pacientes de edad avanzada con cáncer metastásico de próstata resistente a la castración tratados con el inhibidor del receptor de andrógeno enzalutamida: resultados del ensayo de fase III AFFIRM”) (13)

• La SG mejoró significativamente con enzalutamida respecto al placebo en pacientes de edad < 75 años (mediana aún no alcanzada frente a 13,6 meses; HR 0,63 [IC 95 %: 0,52-0,78], p < 0,001) y en pacientes de edad ≥ 75 años (mediana 18,2 frente a 13,3 meses; HR 0,61 [IC 95 %: 0,43-0,86], p = 0,004), respectivamente.
• La SLPr mejoró de forma similar tanto en la cohorte de pacientes más jóvenes (HR 0,45 [IC 95 %: 0,38-0,53], p < 0,001) como en la de sujetos de edad avanzada (HR 0,27 [IC 95 %: 0,20-0,37], p < 0,001) con respecto al placebo, como también mejoraron el tiempo hasta la progresión del PSA y la respuesta del PSA.
• En cuanto a los afectos adversos (EA), fueron similares entre los dos grupos etarios de enzalutamida, a excepción de un aumento en los índices de edema periférico de cualquier grado (22,1 % frente a 12,5 %), fatiga (39,7 % frente a 31,6 %) y diarrea (26,6 % frente a 19,6 %) en pacientes de edad ≥ 75 años. Los índices generales de EA de grado ≥ 3 fueron bajos, sin diferencias relevantes en cuanto a frecuencia o severidad entre grupos etarios o brazos de tratamiento.
• Conclusiones: enzalutamida mejora significativamente los resultados tanto en pacientes más jóvenes (< 75 años) como en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años), mostrando una seguridad y tolerabilidad equiparables.

Los estudios de fase III de enzalutamida incluyeron a hombres con patología visceral: las localizaciones más frecuentes de dicha patología visceral fueron las metástasis hepáticas y pulmonares.

Según el estudio PREVAIL, enzalutamida mejoró de forma significativa la SG y la SLPr con respecto al placebo en la población general de hombres con cáncer metastásico de próstata resistente a la castración sin tratamiento previo con quimioterapia (18).

De los 1717 pacientes incluidos en el estudio PREVAIL, 204 (12 %) presentaron metástasis viscerales en el cribado (solo hepática o metástasis hepática/pulmonar, n = 74; metástasis solo pulmonar, n = 130); un 11 % en el grupo de enzalutamida y un 13 % en el grupo placebo.

Un análisis de subgrupos predeterminados del estudio PREVAIL reveló que el tratamiento con enzalutamida redujo un 72 % el riesgo de la variable combinada de progresión radiológica o muerte (HR 0,28; IC 95%: 0,16-0,49), pero no el riesgo de muerte (HR 0,82; IC 95%: 0,55-1,23) en pacientes con patología visceral, definida como población combinada con patología de base en hígado o pulmón, con o sin metástasis óseas o de ganglios linfáticos (19).

Fig. 2. A. B. (20)

 

El tratamiento con enzalutamida redujo el riesgo de progresión radiológica o de muerte un 56 % en pacientes con metástasis hepáticas y un 86 % en pacientes con metástasis pulmonares frente al tratamiento con placebo.

La HR en el subgrupo pulmonar (0,14) fue similar a la HR de la población global (0,19).

La HR en el subgrupo más pequeño de pacientes con metástasis hepáticas fue favorable para enzalutamida (0,44), aunque la magnitud del beneficio fue inferior que en el subgrupo pulmonar o en la población global.

En ambos grupos de tratamiento, la mediana de SLPr fue inferior en pacientes con metástasis hepáticas que en aquellos con metástasis pulmonares.

Fig. 3. A. B. (20)

El tratamiento con enzalutamida no se relacionó con un riesgo reducido de muerte en los subgrupos de pacientes con metástasis hepáticas o pulmonares frente al tratamiento con placebo.

En el subgrupo hepático, la mediana de la SG fue de 18,9 meses (IQR: 10,7-26,2) con enzalutamida y de 14,8 meses (IQR: 8,9-aún no alcanzado) con placebo. Ambas cifras fueron considerablemente inferiores a la observada tanto en el subgrupo pulmonar como en la población global.

La mediana de SG con enzalutamida en el subgrupo pulmonar (32,4 meses; IQR: 20,9-aún no alcanzado) fue idéntica a la de los sujetos de la población global que recibieron enzalutamida (32,4 meses; IQR: 22,0-aún no alcanzado). Asimismo, se observó cierta mejoría en la mediana de SG en comparación con el placebo (26,0 meses; IQR: 14,8-aún no alcanzado) en este subgrupo de pacientes.

Tanto en el subgrupo hepático como en el subgrupo pulmonar, el tratamiento con enzalutamida se relacionó con mejoras en todas las variables secundarias frente al tratamiento con placebo:

• Retraso en el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia (en torno a 15 y 18 meses, respectivamente), similar al de la población global (retraso aproximado de 17 meses).
• Retraso en el tiempo hasta la progresión del PSA.

El subgrupo reducido de pacientes con metástasis hepáticas presentó peores resultados que el de pacientes con metástasis pulmonares. Estos últimos obtuvieron progresos en las variables secundarias en consonancia con la población global. Las incidencias de EA en general, de EA de grados 3 o 4 y de EA graves en el subgrupo de patología visceral fueron similares a las que presentó la población global de estudio.

 “Enzalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients with Visceral Diseases in the Liver and/or Lung: Outcomes From the Randomized Controlled Phase 3 AFFIRM Trial“ ((“Enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que presentan patología visceral en el hígado o en el pulmón: resultados del estudio aleatorizado y controlado de fase III AFFIRM”](21)

Introducción: los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) y metástasis viscerales presentan peor pronóstico que aquellos con metástasis no viscerales. El tratamiento con el inhibidor del receptor de andrógenos enzalutamida dentro del estudio de fase III AFFIRM condujo a mejoras significativas de los resultados en pacientes con CPRCm. Analizamos la eficacia de enzalutamida entre los pacientes con patología visceral del estudio AFFIRM.

Métodos: se seleccionaron pacientes con metástasis hepáticas o pulmonares de inicio para llevar a cabo análisis retrospectivos predeterminados exploratorios y de supervivencia global (SG), que incluyeron la respuesta del antígeno prostático específico (PSA) y el tiempo hasta la progresión radiológica y del PSA.

Resultados: en pacientes con metástasis hepática (n = 92), enzalutamida se relacionó con un menor riesgo de progresión radiológica (HR: 0,645; IC 95 %: 0,413-1,008), una mejora de los índices de SG a 12 meses (37,7 % frente a 20,6 %) y de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) (11,6 % frente a 3,0 %) y tasas de respuesta del PSA más elevadas (35,1 % frente a 4,8 %) en comparación con el placebo. Los pacientes con metástasis pulmonares (n = 104) tratados con enzalutamida mostraron mejoría con respecto a la mediana de SG (HR: 0,848; IC 95%: 0,510-1,410), un riesgo considerablemente inferior de progresión radiológica (HR: 0,386; IC 95 %: 0,259-0,577), incremento de los índices de SG a 12 meses (65,1 % frente a 55,3 %) y de SLPr (30,9 % frente a 8,2 %), aumento del tiempo hasta la progresión del PSA (HR: 0,358; IC 95 %: 0,204-0,627) y tasa de respuesta del PSA más favorable (52,1 % frente a 4,9 %) en comparación con aquellos que recibieron placebo. No se observó incremento de los efectos adversos relacionados con el tratamiento en la cohorte de metástasis viscerales frente a la cohorte de metástasis no viscerales.

Conclusiones: Los pacientes que presentan metástasis viscerales obtienen mejores resultados en relación a numerosos marcadores con enzalutamida que con placebo.

Fig. 4. (21)

De los 1199 pacientes aleatorizados incluidos en el estudio AFFIRM (n = 800 enzalutamida, n = 399 placebo), 278 (23,2 %) presentaban de inicio metástasis hepáticas o pulmonares.

De estos, 97 (34,9 %) tenían metástasis hepáticas, 152 (54,7 %) tenían metástasis pulmonares y 29 (10,4 %) presentaban lesiones tanto en hígado como en pulmón.

En comparación con el placebo, enzalutamida se relacionó con una mejora en la mediana de SG de 3,3 meses en pacientes con metástasis hepáticas y de 1,2 meses en pacientes con metástasis pulmonares.

Enzalutamida mejoró la SLPr en ambas cohortes de pacientes con metástasis viscerales, aunque en mayor medida en sujetos con metástasis pulmonares que en aquellos con metástasis hepáticas.

CONCLUSIONES

• En los pacientes con metástasis viscerales incluidos en el estudio PREVAIL, enzalutamida se relacionó con una mejora de la SLPr. En pacientes que solo presentaban metástasis pulmonares, la SG fue más favorable con enzalutamida que con placebo. (18)
• La ausencia de efecto sobre la supervivencia en patología hepática puede deberse al reducido número de pacientes con metástasis hepáticas incluidos en el estudio PREVAIL, así como al hecho de que los pacientes con metástasis hepáticas obtuvieron resultados sensiblemente peores que aquellos con metástasis pulmonares, independientemente del tratamiento. (22)
• En los pacientes del estudio AFFIRM, se estableció relación entre enzalutamida y un riesgo inferior de progresión radiológica, así como una SG mejorada en todos los subgrupos de patología visceral. (21)
• Se asocia un peor pronóstico a las metástasis hepáticas, independientemente del tratamiento con enzalutamida o con placebo, lo que concuerda con los resultados de estudios previos sobre otros agentes.
• Los pacientes que presentaron metástasis exclusivamente pulmonares obtuvieron resultados similares a los pacientes sin ningún tipo de metástasis visceral y a la población general del estudio PREVAIL. (23)
• Enzalutamida es una opción terapéutica razonable en estos pacientes, con una tolerancia aparentemente favorable y un perfil de seguridad en pacientes con patología visceral.

Las estatinas son una familia de fármacos que inhiben directamente el sitio activo catalítico de la 3–hidroxi–3–metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que es la enzima limitante de la velocidad que cataliza la conversión del HMG-CoA a mevalonato en la ruta de biosíntesis del colesterol (24). Se trata de fármacos genéricos para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Existe evidencia clínica y preclínica cada vez más abundante que sugiere que las estatinas pueden prevenir también la carcinogénesis prostática:

• Reduciendo los niveles de colesterol sérico y en tejido, lo que puede alterar las balsas lipídicas celulares, provocando una reducción de la transmisión dependiente de las balsas lipídicas así como una menor proliferación y supervivencia de las células prostáticas cancerígenas.
• Inhibiendo la síntesis de isoprenoides, previniendo la adhesión a la membrana plasmática y la activación de las proteínas conocidas como GTPasas pequeñas, que desempeñan un papel crucial en la proliferación, diferenciación, apoptosis y migración celular (25,26).
• Reduciendo la secreción de citoquinas proinflamatorias (27).

 No obstante, la evidencia clínica en relación al efecto protector de las estatinas frente al cáncer de próstata es aún débil e inconsistente. A la hora de interpretar los resultados, conviene tener en cuenta algunas limitaciones. Entre ellas, los datos fueron extraídos de estudios observacionales y mediante metaanálisis de amplios estudios controlados y aleatorizados sobre las estatinas que, tras el análisis, han mostrado ciertas desventajas.

A pesar de que no existe evidencia concluyente al respecto, es posible que los hombres en tratamiento con estatinas presenten menor riesgo de desarrollar cáncer de próstata.

Es necesario centrar la atención ahora en ensayos preclínicos para determinar la relación directa entre el cáncer de próstata y el uso de estatinas.

 “Inhibition of cholesterol biosynthesis overcomes enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer (CRPC)” (“La inhibición de la biosíntesis del colesterol vence la resistencia a enzalutamida en el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)”) (29)

 

• Kong y cols. hallaron sobreexpresión de la 3–hidroxi–3–metil-glutaril-CoA reductasa (HMGCR), una enzima clave para la síntesis del colesterol, en las líneas celulares resistentes a enzalutamida. Esto sugiere la probabilidad de que la biosíntesis anormal del colesterol sea un factor que favorece la resistencia a la enzalutamida.
• La inhibición de la HMGCR logró que estas células fuesen de nuevo sensibles al fármaco, y la sobreexpresión de la HMGCR hizo que fuesen resistentes al mismo, lo que sugiere que la expresión anormal de la HMGCR es un importante mecanismo de resistencia a enzalutamida en células prostáticas cancerígenas.
• La combinación de simvastatina y enzalutamida inhibió de forma significativa el crecimiento in vitro de células prostáticas cancerígenas resistentes a enzalutamida y de tumores in vivo.
• Desde el punto de vista del mecanismo de acción, la simvastatina redujo los niveles proteicos del receptor de andrógenos (RA), y dicha reducción fue aún mayor en combinación con enzalutamida. La reducción en el RA podría suceder a través de la inhibición mediada por la simvastatina de la vía de mTor, cuya activación se relacionó con un aumento de la expresión de la HMGCR y el RA. Estos resultados indican que la simvastatina mejora la eficacia del tratamiento con enzalutamida, enfatizando el potencial terapéutico de las estatinas para vencer la resistencia a la enzalutamida en CPRC.

1 Resultado

D (valorar modificación del tratamiento): AtorvaSTATin (sustratos del CYP3A4 [alto riesgo con inductores])

Enzalutamida

Moderado: atorvastatina – enzalutamida

Enzalutamida puede reducir los niveles de atorvastatina en sangre, lo que podría disminuir la efectividad de la medicación en el tratamiento del colesterol alto. En caso de duda, consulte con su médico y este le podrá recetar fármacos alternativos que no provoquen interacciones. Por otro lado, tal vez sea preciso ajustar las dosis o llevar a cabo un control más estrecho para utilizar ambos fármacos de manera segura. Es esencial que informe a su médico acerca de toda la medicación que toma, incluidas vitaminas y plantas medicinales. No interrumpa el uso de ningún fármaco sin consultar previamente con su médico.

Enzalutamida es un potente inductor CYP3A4 e interviene en el metabolismo de entre el 20 y el 30 % de los fármacos administrados a seres humanos.

La evidencia directa e indirecta indica que enzalutamida puede producir interacciones medicamentosas. (30)

La importancia de estas interacciones medicamentosas depende de diversos factores:

• El índice terapéutico de los fármacos.
• La ventana terapéutica de la concentración de los fármacos.
• Las comorbilidades (a saber, la función hepática y renal y la concentración de proteínas plasmáticas),
• Vías metabólicas únicas frente a vías metabólicas múltiples.

El uso de bases de datos de internet indica la existencia de un riesgo de interacciones medicamentosas de potencial relevancia con una frecuencia tal vez mayor que la observada realmente.

De hecho, solo una parte de las interacciones medicamentosas tiene relevancia clínica; es decir, requiere adaptación del tratamiento o puede provocar reacciones adversas. Dado que algunas de las interacciones medicamentosas no son de naturaleza práctica, sino teórica, es preciso llevar a cabo investigaciones con cohortes de pacientes más numerosas a fin de determinar la relevancia clínica de dichas interacciones.

La eliminación renal es la principal vía de excreción de enzalutamida: el 71 % de la dosis total se recupera en orina.

Según un análisis de farmacocinética poblacional retrospectivo basado en la función renal preexistente, no se halló diferencia en cuanto a la eliminación en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. No hay datos disponibles sobre alteraciones farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia renal grave. (31)

Enzalutamida es un potente inductor CYP3A4 e interviene en el metabolismo de entre el 20 y el 30 % de los fármacos administrados a seres humanos.

La evidencia directa e indirecta indica que enzalutamida puede producir interacciones medicamentosas. (30)

La importancia de estas interacciones medicamentosas depende de diversos factores:

• El índice terapéutico de los fármacos.
• La ventana terapéutica de la concentración de los fármacos.
• Las comorbilidades (a saber, la función hepática y renal y la concentración de proteínas plasmáticas),
• Vías metabólicas únicas frente a vías metabólicas múltiples.

El uso de bases de datos de internet indica la existencia de un riesgo de interacciones medicamentosas de potencial relevancia con una frecuencia tal vez mayor que la observada realmente.

De hecho, solo una parte de las interacciones medicamentosas tiene relevancia clínica; es decir, requiere adaptación del tratamiento o puede provocar reacciones adversas. Dado que algunas de las interacciones medicamentosas no son de naturaleza práctica, sino teórica, es preciso llevar a cabo investigaciones con cohortes de pacientes más numerosas a fin de determinar la relevancia clínica de dichas interacciones.

CASO CLÍNICO

Se presenta varón de 72 años.

Antecedentes personales

• No AMC.
• Diabetes
• Cirrosis hepática no alcohólica.
• Vida basal activa.
• Intervenciones: malla de polipropileno por hernia.

Antecedentes familiares: sin interés.

Motivo de consulta:

• Paciente remitido a consultas externas de urología en enero de 2014 por alteración de PSA en analítica rutinaria realizada por MAP.
• PSA 21 ng/ml; FA y LDH, normales; resto de bioquímica y hematimetría, sin alteraciones.
• Biopsia de próstata transrectal ecodirigida en marzo de 2014:

Adenocarcinoma de próstata Gleason 8 (4+4), ISUP 4 en 6 cilindros de 10.

• Tacto rectal: próstata de consistencia dura bilateral sugestiva de cT3a.

 

ESTUDIO DE EXTENSIÓN: TAC TORACO-ABDOMINO-PÉLVICO

Masa en el lecho prostático de aproximadamente 26 x 25 mm.

Metástasis ganglionar de 16 mm en cadena ilíaca común derecha. En la actualidad no se identifican otros agrandamientos ganglionares.

Lesiones esclerosas al menos en fémur proximal izquierdo, ilíacas, sacras, apófisis espinosa de L3, cuerpo vertebral de D12 en relación con metástasis blásticas.

Sin otros hallazgos de interés.

 

Juicio clínico

• Adenocarcinoma de próstata Gleason 8/ ISUP 4.
• Alta carga/ alto riesgo.
• cT3a cN1 cM1b.

Fig. 7.

 ESTUDIO DE EXTENSIÓN: GAMMAGRAFÍA ÓSEA

Se objetivan depósitos patológicos del trazador en el fémur proximal izquierdo, a nivel del trocánter menor, así como en el ala ilíaca izquierda y en sacroilíaca derecha y apófisis espinosa L3.

Persiste una distribución heterogénea del trazador en columna vertebral, que delimita un depósito focal a la altura aproximada de la apófisis espinosa de L4, sugestivos de proceso osteodegenerativo.

Depósitos articulares del trazador en hombros, esternoclaviculares, carpos y rodillas. A descartar artropatía.

Acumulo focal del trazador en el maxilar inferior derecho. Hay que valorar la existencia de un proceso infeccioso/inflamatorio dental.

Fig. 8.

 

TRATAMIENTO

Inicio de terapia de deprivación androgénica (abril de 2014)

• Leuprorelina semestral 45 mg inyectable.
• Bicalutamida 50 mg (15 días antes y después de la administración de análogo LHRH).
• Calcio (1000-1200 mg/día entre ingesta y suplementos) + vitamina D₃ (400-1000 UI)

Fig. 9. Tratamiento según las indicaciones de la European Guidelines on Prostate Cancer. (32)

 

SEGUIMIENTO: DE MAYO DE 2014 A AGOSTO DE 2017

Consulta tras inicio de TDA a los 3 meses:

• ECOG 0. EVA 0.
• Sofocos que no precisan tratamiento.
• Sin otra clínica de interés.
• Exploración física por aparatos sin datos relevantes.
• Analítica de control: Hb 12,8; Creat 0,9; fosfatasa alcalina 180 UI/L; LDH 294 UI/L; perfil lipídico, glucémico y hepático, sin alteraciones; PSA 2,1 ng/ml; test 24 mg/dl.

 

Seguimiento trimestral

• Analítica completa incluye hematimetría, bioquímica básica y perfil glucémico, lipídico, hepático y PSA. Nadir 0,4 ng/ml en 01/2015.
• Control clínico; el paciente se mantiene asintomático.
• Control por imagen mediante TAC TAP y GO en agosto de 2016 con enfermedad estable.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER AVANZADO DE PRÓSTATA (SEPTIEMBRE DE 2017)

Varón de 75 años. Revisión de comorbilidades: diabetes mellitus, cirrosis no alcohólica.

Tratamientos: atorvastatina 10 mg CP, coropres 25 mg, omeprazol 20 mg, ostine 60 mg, Jardiance 10 mg.

• ECOG 0. EVA 0.
• Anamnesis: vida basal activa.
• Asintomático.
• EF: anodina.
• PLAN

1) Reevaluación por imagen.

2) Se indican controles de TA en domicilio, que aportará en próxima consulta.

3) Con los resultados, se hará una valoración por parte del comité multidisciplinar.

4) Solicitud de estudio genético.

Fig. 10.

Fig. 11. Analítica al diagnóstico del CPRC.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO

Revisión de resultados: estadiaje mediante TAC TAP y GO con enfermedad estable.

Juicio clínico: CPRC M1b por progresión bioquímica en paciente asintomático.

Opciones terapéuticas

1. Docetaxel
2. Acetato de abiraterona + prednisona
3. Enzalutamida

 

Decisión en comité multidisciplinar

Inicio de enzalutamida dadas comorbilidades (DM y cirrosis hepática) y paciente asintomático en CPRC M1b por progresión bioquímica en septiembre de 2017.

Revisión en la consulta de unidad de cáncer de próstata Avanzado (CaProA).

Revisión en consulta de farmacia según protocolo de seguimiento de CaProA.

 

REVISIÓN DE INTERACCIONES EN CONSULTA DE FARMACIA

Plan de farmacia

1) No se recomienda en el momento actual cambios de tratamiento

2) Vigilancia de niveles de colesterol durante el seguimiento

3) Se dispensa medicación para cuatro semanas y cita de control en cuatro semanas

Fig. 12.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO (NOVIEMBRE DE 2017)

1^er mes inicio de enzalutamida: CPRC M1b

• ECOG 0. EVA 0
• Tratamientoto analgésico: NO.
• Tratamiento basal: leuprorelina semestral 45 mg + calcio (1000-1200 mg/día entre ingesta y suplementos) + vitamina D₃ (400-1000 UI).
• Buen control TA antes del inicio del tratamiento.
• Mantiene buenos controles de TA.
• No refiere eventos adversos de interés.
• EF: no edemas en MMII.
• Anal control: hematimetría, normal; glucosa, 165 mg/dl.
• FA 301 UI/L, LDH 270 UI/L.
• Colesterol, 226 mg/dl; TG, normales; perfil hepático, normal; PSA, 3 ng/ml; test, 23 ng/dl.

Plan: 1) seguimiento mensual analítico y clínico 2) seguimiento trimestral mediante imagen 3) solicitud de IC maxilofacial y ortopantomografía para inicio de bisfosfonatos iv.

Fig. 13. Escala ECOG.

Fig. 14. Escala EVA.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO

6º mes inicio enzalutamida: CPRC M1b (mayo de 2019)

• Tratamiento analgésico: NO.
• Tratamiento basal: leuprorelina semestral 45 mg + calcio (1000-1200 mg/día entre ingesta y suplementos) + vitamina D₃ (400-1000 UI)
• Zometa 4 mg iv mensual
• ECOG 0. EVA 0
• Clínicamente estable. Sin eventos adversos.
• EF: cavidad oral sin datos de osteonecrosis mandibular. Sin otras alteraciones de interés.
• Anal control: hematimetría, normal; glucosa, 133 mg/dl; FA, 277 UI/L; LDH, 280 UI/L; colesterol, 199 mg/dl; TG, normales; perfil hepático, normal; PSA, 0,47 ng/ml; test 19 ng/dl.
• Buen control del colesterol y de la calcemia.

Fig. 15. TAC TAP: disminución del tamaño de la masa del lecho prostático. Disminución de la adenopatía ilíaca común derecha.

Lesiones osteoblásticas estables. No se observan metástasis pulmonares ni en vísceras sólidas abdominales. Quistes hepáticos.

Fig. 16. Gammagrafía ósea (control al 6º mes): persiste aumento de reacción osteogénica en elementos posteriores y cuerpos vertebrales de L3 en relación con metástasis blástica conocida. Leve depósito en fémur proximal izquierdo en relación con metástasis conocida. El resto de lesiones óseas descritas en TAC previa no tienen traducción gamagráfica. Depósitos articulares del trazador en hombros, esternoclaviculares, codos, carpos, caderas y rodillas. Sugestivo de artropatía.

Conclusiones: enfermedad estable según criterios RECIST (disminución de aproximadamente un 27 %).

DEFINICIÓN RECIST 1.1

Respuesta completa: desaparición de todas las lesiones diana o adenopatías de menos de 10 mm de eje corto.

Respuesta parcial: disminución de al menos el 30  % en la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana con respecto a la obtenida en el estudio basal.
Progresión enfermedad: aumento de al menos el 20  % en la suma de los diámetros de las lesiones diana tomando como referencia la menor suma obtenida durante el seguimiento. La suma de los diámetro debe haber aumentado en al menos 5 mm. Aparición de una o más lesiones nuevas.

Enfermedad estable: no cumple ninguno de los criterios anteriores.

Fig. 17.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO

24º mes desde el inicio de enzalutamida: CPRC M1b (noviembre de 2019)

• ECOG 0. EVA 0
• Sin nuevos diagnósticos.
• Sin consumo de analgésicos.
• Clínicamente estable.
• Fatiga de grado I.
• Sofocos de grado I.
• Estadificación por imagen estable.
• Anal control: hematimetría, normal.
• glucosa, 137 mg/dl; FA, 118 UI/L; LDH, 288 UI/L; colesterol, 185 mg/dl; TG, normales; perfil hepático, normal; PSA, 0.06 ng/ml; test, 27 ng/dl.
• Juicio clínico: CPRCM1b largo respondedor según definición PCWG3, por lo que se hacen controles por imagen cada 4-6 meses.

Nota: evaluación de eventos adversos de acuerdo con Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Fig. 18.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO

30º mes desde el inicio rnzalutamida: CPRC M1b  (mayo de 2020)

• ECOG 0. EVA 2
• Tratamiento analgésico: paracetamol 1 gramo a demanda, ocasionalmente.
• Tratamiento basal: leuprorelina semestral 45 mg + calcio (1000-1200 mg/día entre ingesta y suplementos) + vitamina D₃ (400-1000 UI).
• Buen control TA.
• Sofocos de grado I.
• Fatiga de grado I.
• Molestias ocasionales en área lumbar.
• Buen control de colesterinemia sin ajuste de tratamiento.
• Mantiene adherencia al tratamiento del 100 %.
• Anal control: hematimetría, normal; glucosa, 177 mg/dl; FA, 250 UI/L; LDH, 277 UI/L; colesterol, 154 mg/dl; TG, normales; perfil hepático, normal; PSA, 0,1 ng/ml; test, 26 ng/dl.

Fig. 20. Gammagrafía ósea: persiste aumento de reacción osteogénica en elementos posteriores y cuerpos vertebrales de L3 en relación con metástasis conocida, sin cambios significativos. Persiste leve depósito en fémur proximal izquierdo en relación con metástasis conocida, sin cambios. Se observa un depósito en hemicuerpo vertebral derecho de D12 que no se visualizaba en la gammagrafía ósea previa, descrita en TAC previa, en relación con metástasis ósea. El resto de lesiones óseas descritas en la TAC anterior no tienen traducción gammagráfica. Depósitos articulares del trazador en hombros, esternoclaviculares, codos, carpos, caderas y rodillas. Sugestivo de artropatía. Nota: depósito de nueva aparición en GO ya identificado en TAC desde el diagnóstico de CPRCM1b.

Resumen: afectación ósea metastásica conocida. Se observa un depósito en cuerpo vertebral de D12 de nueva aparición.

Juicio clínico: enfermedad estable y control en 6 meses.

 

EVALUACIÓN EN CONSULTA DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO

36º mes inicio enzalutamida: CPRC M1b  (10/2020)

• ECOG 0. EVA 2.
• Tratamiento analgésico: paracetamol 1 gramo a demanda, ocasionalmente.
• Tratamiento basal: leuprorelina semestral 45 mg + calcio (1000-1200 mg/día entre ingesta y suplementos) + vitamina D₃ (400-1000 UI)
• Sin cambios respecto a consultas previas.
• Anal control: hematimetría, normal; glucosa, 165 mg/dl; FA, 250 UI/L; LDH, 277 UI/L; colesterol, 165 mg/dl; TG, normales; perfil hepático, normal; PSA, 0,2 ng/ml; test, 23 ng/dl.

Fig. 21. TAC TAP: sin agrandamientos ganglionares patológicos en el mediastino. Lesiones hepáticas hipodensas en relación con quistes. Permanecen estables adenopatías retroperitoneales subcentimétricas interaortocava y retrocava no significativas. No se ha modificado significativamente la adenopatía de 1,3 cm en ilíaca común derecha. Aumento de tamaño de la metástasis ósea en vértebra D12. Resto de lesiones óseas, estables.

Fig. 22. Gammagrafía ósea: persiste aumento de reacción osteogénica en elementos posteriores y cuerpos vertebrales de L3 en relación con metástasis conocida, sin cambios significativos. Persiste leve depósito en fémur proximal izquierdo en relación con metástasis conocida, sin cambios. Persiste depósito en hemicuerpo vertebral derecho de D12, de mayor extensión respecto al anterior, en relación con metástasis conocida. Se observa de nueva aparición un depósito en hemicuerpo vertebral izquierdo de L2 en relación con metástasis ósea. El resto de lesiones óseas descritas en la TAC previa no tienen traducción gammagráfica. Depósitos articulares del trazador en hombros, esternoclaviculares, codos, carpos, caderas y rodillas en relación con artropatía.

Resumen: afectación ósea metastásica conocida. Se observa un depósito en hemicuerpo vertebral izquierdo de L2 de nueva aparición.

Jucio clínico: paciente CPRCM1b con estabilidad bioquímica, clínica y radiológica (enfermedad estable).

Plan: se mantiene tratamiento con enzalutamida.

ENZALUTAMIDA Y ANTICOAGULANTES

1. Xtandi (package insert). Northbrook, IL (USA): Astellas Pharmaceuticals; 2012.
2. Shatzel JJ, Daughety MM, Olson SR, et al. Management of anticoagulation in patients with prostate cancer receiving enzalutamide. J Oncol Pract 2017;13:720-7.
3. Al-Samkari H, Connors JM. Anticoagulation and Enzalutamide: Caution Over Convenience. J Oncol Pract 2017;13:728-9.
4. Weiss J, Kocher J, Mueller C, et al. Impact of enzalutamide and its main metabolite N-desmethyl enzalutamide on pharmacokinetically important drug metabolizing enzymes and drug transporters. Biopharm Drug Dispos 10.1002/bdd.2103 [epub ahead of print on September 1, 2017]
5. European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR): Xtandi (enzalutamide). London, UK: European Medicines Agency; 2015.

ENZALUTAMIDA Y WARFARINA

6. Astellas Pharma US, Inc. Xtandi (enzalutamide) (package insert). Northbrook, IL, Astellas Pharma US, Inc; 2014.
7. Gibbons JA, de Vries M, Krauwinkel W, et al. Pharmacokinetic drug interaction studies with enzaluta-mide. Clin Pharmacokinet 2015;54:1057-69.
8. Casserly EA, Rogers S, Keisner S. Lack of interaction between enzalutamide and warfarin in a metastatic castration-resistant prostate cancer patient. J Oncol Pharm Pract 2017;23(1):68-70. DOI: 10.1177/1078155215609979
9. Parrett JL, Reaves AB, Self TH. Enzalutamide-warfarin interaction necessitating warfarin dosage adjustment: A case report of successful clinical management. J Clin Pharm Ther 2018;43(2):276-9.

ENZALUTAMIDA Y PACIENTES DE EDAD AVANZADA

10. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer-GLOBOCAN 2018 [cited 11/20/2018].
11. Wildiers H, Highley MS, de Bruijn EA, et al. Phar-macology of anticancer drugs in the elderly population. Clin Pharmacokinet 2003;42(14):1213-42.
12. Graff JN, Baciarello G, Armstrong AJ, et al. Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL. Ann Oncol 2016;27(2):286-94.
13. Sternberg CN, de Bono JS, Chi KN, et al. Improved outcomes in elderly patients with meta-static castration-resistant prostate cancer treated with the andro-gen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial. Ann Oncol 2014;25(2):429-34.
14. Boukovala M, Spetsieris N, Efstathiou E. Systemic Treatment of Prostate Cancer in Elderly Patients: Current Role and Safety Considerations of Androgen‑Targeting Strategies. Drugs & Aging 2019;36:701-17.
15. Droz JP, Albrand G, Gillessen S, et al. Management of prostate cancer in elderly patients: recommendations of a Task Force of the International Society of Geriatric Oncology. Eur Urol 2017;72(4):521-31.
16. Boyle HJ, Alibhai S, Decoster L, et al. Updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology on prostate cancer management in older patients. Eur J Cancer 2019;116:116.
17. Mottet N, Cornford P, van den Bergh RCN, et al. EAU-EANM-ESUR-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2020.

ENZALUTAMIDA Y PATOLOGÍA VISCERAL

Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-33.

Evans CP, Higano CS, Keane T, et al. The PREVAIL study: primary outcomes by site and extent of baseline disease for enzalutamide-treated men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2016 Mar 19. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.03.017

Alumkal J, Chowdhury S, Loriot Y, et al. Effect of Visceral Disease Site on Outcomes in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated with Enzalutamide in the PREVAIL Trial. Clinical Genitourinary Cancer 2017;15(5):610-7.e3. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.02.007

Loriot Y, Fizazi K, de Bono JS, et al. Enzalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients With Visceral Disease in the Liver and/or Lung: Outcomes From the Randomized Controlled Phase 3 AFFIRM Trial. Cancer 2017;123(2):253-62.

Pond GR, Sonpavde G, de Wit R, et al. The prognostic importance of metastatic site in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;65:3-6.

Goodman OB Jr, Flaig TW, Molina A, et al. Exploratory analysis of the visceral disease subgroup in a phase III study of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014;17:34-9.

 

ENZALUTAMIDA Y ESTATINAS

Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;343:425-30.

Li YC, Park MJ, Ye SK, et al. Elevated levels of cholesterol-rich lipid rafts in cancer cells are correlated with apoptosis sensitivity induced by cholesterol-depleting agents. Am J Pathol 2006;168:1107-18.

Wang CY, Liu PY, Liao JK. Pleiotropic effects of statin therapy: molecular mechanisms and clinical results. Trends Mol Med 2008;14:37-44.

Papadopoulos G, Delakas D, Nakopoulou L, et al. Statins and prostate cancer: molecular and clinical aspects. Eur J Cancer 2011;47:819-30.

Babcook MA, Joshi A, Montellano JA, et al. Statin Use in Prostate Cancer: An Update. Nutrition and Metabolic Insights 2016;9:43-50. DOI: 10.4137/NMI.S38362

Kong Y, Cheng L, Mao F, Zhang Z, Zhang Y, Farah E, Bosler J, Bai Y, Ahmad N, Kuang S, Li L, Liu X. Inhibition of cholesterol biosynthesis overcomes enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Biol Chem. 2018 Sep 14;293(37):14328-14341. DOI: 10.1074/jbc.RA118.004442

 

ENZALUTAMIDA E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Del Re M, Fogli S, Derosa L, et al. The role of drug-drug interactions in prostate cancer treatment: Focus on abiraterone acetate/prednisone and enzalutamide. Can Tret Rev 2017;55:71-8.

ENZALUTAMIDA E INSUFICIENCIA RENAL

Us FDA. Clinical pharmacology and biopharmaceutics review: Xtandi (enzalutamide). Silver Spring (MD): US FDA; 2012. pp. 1-83.

CASO CLÍNICO

Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, Mason M, Matveev V, Wiegel T, Zattoni F, Mottet N; European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol. 2014 Jan;65(1):124-37. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.09.046