Varón de 68 años que acude, derivado por su médico de Atención Primaria, a nuestra consulta de urología en mayo de 2014 para una valoración de la sintomatología del tracto urinario inferior y de las cifras elevadas de PSA (8,20 ng/ml). En la ecografía abdominal llevada a cabo en consulta se aprecia una próstata de 65 cc con la presencia de una lesión hipoecoica en la zona periférica derecha. En el tacto rectal llevado a cabo, se identifica un nódulo indurado en lóbulo prostático derecho. Con estos datos, se lleva a cabo una biopsia de próstata transrectal con el resultado de adenocarcinoma de próstata (ADC) Gleason 7 (3 + 4 bilateral).
En el estudio extensión solicitado, la tomografía computarizada (TAC) desveló extensión extracapsular bilateral por ADC, con vesículas seminales libres de infiltración y ausencia de metástasis viscerales y ganglionares. La gammagrafía ósea (GO), que completó el diagnóstico de extensión, no mostró lesiones compatibles con metástasis óseas. Con el diagnóstico de cáncer de próstata, estadio clínico cT2c N0 M0 y grupo de riesgo alto según la clasificación de D´Amico, se llevó a cabo, en septiembre de ese año 2014, una prostatectomía radical + linfadenectomía pélvica bilateral vía laparoscópica. El estudio histopatológico de la pieza quirúrgica reveló un ADC de próstata Gleason 8 (4+4) bilateral con afectación de cápsula prostática y ambas vesículas seminales, márgenes quirúrgicos negativos, ganglios linfáticos libres de infiltración (estadio patológico pT3b N0).
El primer PSA documentado al mes de intervenir, en octubre de 2014, fue de 0,05 ng/ml. Se estableció seguimiento en consulta con determinaciones analíticas de PSA cada tres meses. Al cuarto mes de la intervención (enero 2015), el PSA ascendió a 0,16 ng/ml; en ese momento, se decidió un nuevo control al mes, y entonces se evidenció un ascenso, hasta 0,25 ng/ml. Ante esos valores de PSA, se decidió radioterapia externa de rescate sin TPA asociada. Tras 38 sesiones, para una dosis total de 76 Gy, el paciente acudió nuevamente a consulta para seguimiento, en mayo de 2015. No presentaba toxicidad urinaria ni gastrointestinal y, a las seis semanas de finalizado el tratamiento radioterápico (julio de 2015), el PSA descendió hasta valores de 0,12 ng/ml. En revisiones posteriores, elevación lenta, pero progresiva de PSA, hasta junio de 2016, momento en el que presentó una brusca e importante elevación de las cifras de PSA, hasta los 4,32 ng/ml. Se llevó a cabo un nuevo estudio de extensión con TAC de tórax/abdomen/pelvis (sin hallazgos de enfermedad metastásica) y GO, en el que se observó un foco compatible con metástasis de la sacroilíaca izquierda, no documentado hasta la fecha.
Ante estos hallazgos, y con el diagnóstico de cáncer de próstata en fase avanzada metastásica, en julio de 2016 se inicia tratamiento con TPA continua, con leuprorelina acetato de 45 mg cada 6 meses más bicalutamida de 50 mg durante un mes más ácido zoledrónico de 4 mg i.v. mensual durante 18 meses más suplementos de calcio y vitamina D, un sobre al día durante el tratamiento con terapia dirigida al hueso. Se establece seguimiento a los 3, 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento y, posteriormente, cada 6 meses. Este seguimiento conlleva valoración clínica en consulta para estimar, a su vez, posibles efectos secundarios derivados de esta medicación, así como un estrecho control analítico, con monitorización de PSA, testosterona, FA, LDH y calcio, entre otros parámetros. A los seis meses de iniciado la TPA, se decide control radiológico con TAC y GO (sin hallazgos compatibles con progresión de la enfermedad) para, posteriormente, solicitarlo en función de la clínica y de los valores analíticos.
Existe una rápida respuesta bioquímica: el PSA alcanza un valor nadir de 0,34 ng/ml en enero de 2017 y la testosterona permanece en límites de castración. El paciente continúa en tratamiento y acude rigurosamente a sus revisiones periódicas semestrales. Como efectos secundarios derivados de la medicación, alude disminución del tamaño de los testículos y pérdida de libido y de masa muscular. A los 22 meses de iniciado el tratamiento, en mayo de 2018, las cifras de PSA se elevan hasta 2,78 ng/ml, por lo que se decide el inicio de manipulaciones hormonales secundarias. En primer lugar, se añade al tratamiento establecido una dosis diaria de bicalutamida de 50 mg para, posteriormente, y debido a la escasa respuesta, aumentar la dosis hasta 150 mg, con respuesta bioquímica hasta agosto de 2018 (25 meses desde el inicio de TPA), momento en el que el PSA asciende hasta 5,78 ng/ml, con la testosterona en cifras de castración (< 50 ng/dl). Con todo ello, se solicita nueva evaluación radiológica mediante TAC y GO, que evidencia dos nuevos focos metastásicos, uno en manubrio esternal y otro, en isquion derecho. Con el diagnóstico de CPRCm, se valoró al paciente en consulta específica y se llevó a cabo una completa evaluación, imprescindible en la toma de decisiones. El paciente presentó una puntuación de 0 en la escala ECOG, asintomático, sin que precisara analgesia, aunque sí refería leve astenia (uso de escala FACT-P para evaluar la calidad de vida y cuestionario breve del dolor [edición corta BPI-SF]).
En septiembre de 2018 se inicia tratamiento con ENZA 40 mg, 4 cápsulas al día, y se continúa con agentes protectores óseos y suplemento de calcio y de vitamina D. A las dos semanas después de iniciado el tratamiento, acude a la consulta para un primer control clínico, analítico y de posibles efectos adversos. Tolera bien el fármaco, sin efectos adversos, y el PSA desciende hasta 1,23 ng/ml. En diciembre de 2018, a los tres meses de haber iniciado el tratamiento con ENZA, el PSA alcanza los 0,12 ng/ml. A su vez, las cifras de FA y LDH permanecen dentro de la normalidad, sin evidencia de progresión clínica ni radiológica en pruebas de imagen solicitadas en función de nuestros criterios de seguimiento y con muy buena tolerabilidad al fármaco. En una nueva revisión, en enero de 2019, el PSA alcanzó 0,02 ng/ml, valores que mantuvo durante el estrecho seguimiento trimestral al que fue sometido en consulta. A principios de diciembre de 2020 (a los 27 meses de iniciado el tratamiento con ENZA), no existía evidencia de progresión clínica, radiológica, ni bioquímica. Mantenía valores de PSA en 0,03 ng/ml, con FA y LDH dentro del rango normal. Asimismo, no describió efectos secundarios relacionados con la medicación.
El paciente continuará con revisiones trimestrales según el protocolo de seguimiento establecido en nuestro servicio para su control clínico/funcional, y se solicitará perfil analítico en cada una de ellas. Las pruebas de imagen a solicitar dependerán del estado clínico y funcional del paciente, así como de los valores analíticos obtenidos.
DISCUSIÓN
El descenso en los valores PSA tras iniciar el tratamiento con las nuevas terapias dirigidas al RA ha sido objeto de estudio por varios autores. Aunque nuestro paciente tiene un rápido descenso de PSA, en ocasiones algunos hombres experimentan un aumento brusco de este al iniciar el tratamiento (denominado fenómeno PSA flare). Aunque los criterios del grupo PCWG3 (20) sugieren que los cambios tempranos en el PSA (antes de la 12.ª semana) no deben tenerse en cuenta a la hora de determinar la respuesta a estos tratamientos, diferentes estudios han demostrado una fuerte asociación entre la reducción precoz del PSA y la SG/SLPr (21). Recientemente, un análisis retrospectivo post hoc del estudio Prevail, llevado a cabo por Armstrong y cols. (22), encontró una asociación entre el porcentaje de disminución de PSA en los tres primeros meses de tratamiento con ENZA y los resultados clínicos observados. Se incluyen 972 pacientes con CPRCm sin QT previa y tratados con ENZA, que se agrupan según la disminución máxima de PSA. Advierten de que los descensos del PSA después de tres meses de tratamiento con ENZA están fuertemente asociados con mejorías en la SG, la SLPr y la calidad de vida de estos pacientes. Aquellos que no presentan esta disminución de PSA, por encima del 30 % después de tres meses de tratamiento, representan un subconjunto de pacientes con un pronóstico desfavorable y con escasa probabilidad de beneficiarse, a largo plazo, del tratamiento. A su vez, aquellos pacientes con disminuciones más acentuadas de PSA experimentaron retrasos a más largo plazo, tanto en la progresión como en el deterioro de la calidad de vida.
Otros autores pretenden identificar la posible relación de una rápida respuesta de PSA con la SLPr y SG. En un ensayo clínico, Fuerea y cols. (23) incluyen 118 pacientes CPRCm de 6 ensayos retrospectivos de fase III tratados ya sea con ENZA, AA u Orteronel (76 % de ellos pos-docetaxel). La rápida respuesta de PSA se define como una disminución > 50 % desde el valor basal al 28.º día de tratamiento. Los autores demuestran que una disminución del 50 % del PSA a las cuatro semanas se asoció a mayores SLPr y SG. Aquellos pacientes que no presentan esta rápida respuesta en los valores de PSA podrían beneficiarse de una modificación temprana del tratamiento.
En otro estudio de similares características (24) en el que se incluyen a 57 pacientes tratados con AA y ENZA después de QT basada en docetaxel, los niveles de PSA al mes de tratamiento predicen la resistencia primaria a estos fármacos. Los resultados de este estudio sugieren que los pacientes que no logran una reducción ≥ 50 % en los niveles de PSA durante el primer mes de tratamiento pueden presentar resistencia primaria a estos agentes hormonales.
En una serie de 51 pacientes japoneses CPRCm tratados con ENZA (25) (26 sin QT previa), se estudia la asociación entre la SG y la SPLr y una rápida respuesta de PSA a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento. Se observa una respuesta de PSA del 30 % y del 50 % en el 60 % y en el 45 % de los pacientes, con una mejor respuesta en el grupo de pacientes que no había recibido previamente docetaxel. En todos los pacientes, las respuestas de PSA se asociaron, significativamente, con unas SG y SLPr más prolongadas. Cuando se estratifica a los pacientes, se observan mejores resultados en el grupo de pacientes sin historial previo de tratamiento con QT y con un descenso de PSA superior al 50 %.
Nuestra experiencia sugiere una meticulosa interpretación de los valores de PSA a partir de la 12.ª semana. Valoraríamos suspender el tratamiento en aquellos pacientes en los que no existe respuesta bioquímica, no muestran beneficio clínico o presentan progresión radiológica en pruebas de imagen (la primera evaluación radiológica se lleva a cabo en esta 12.ª semana desde que se inició el tratamiento). Por el contrario, confirmamos que una rápida respuesta de PSA, como ocurre en nuestro paciente, se asocia a mayores SG y SLPr, con una mejor calidad de vida. Es por todo esto que, en nuestra experiencia, la interpretación del PSA como variable pronóstica será de gran importancia en la identificación de la respuesta a estos tratamientos y recomendamos asociar a esta otras validadas y estudiadas.
CONCLUSIONES
Una vez seleccionado e iniciado el tratamiento con estas nuevas terapias hormonales en pacientes CPRCm, el objetivo debe ser aportar un beneficio (en términos de supervivencia, el mayor tiempo posible). Interrumpir el tratamiento en el momento oportuno es una necesidad no cubierta hasta la fecha. Es preciso estandarizar unos criterios de progresión, utilizando para ello parámetros clínicos, bioquímicos y radiológicos.
La identificación de pacientes con resistencia temprana a ENZA o AA tendrá un importante impacto en la práctica clínica, lo que permitirá optimizar la estrategia terapéutica y posibilitará una secuenciación temprana y óptima, a la vez que previene las posibles toxicidades relacionadas con tratamientos innecesarios. El PSA podría ser de utilidad en este contexto, al ser un biomarcador fiable, económico y fácil de medir. La respuesta de PSA tras iniciar tratamiento con AA es una herramienta útil en la pronta identificación de pacientes con resistencia primaria a AA y ENZA, candidatos potenciales a un cambio de tratamiento.
